La serie segue le vicende di alcuni pompieri e paramedici del Chicago Fire Department. Quando una tragedia colpisce un membro del Chicago Firehouse 51, si generano tensioni e conflitti all’interno della squadra, soprattutto tra il tenente Matthew Casey, nel pieno di difficile divorzio, e l’esuberante tenente della squadra di soccorso Kelly Severide. Ma questi conflitti verranno messi da parte ogni volta che si ritrovano in prima linea nel salvare vite umane.