Ambientato nel 1969. Once Upon a Time in Hollywood è incentrato su un attore televisivo che ha avuto successo con una serie e adesso cerca di sfondare anche al cinema. Il suo stuntman sta cercando di ottenere lo stesso tipo di riconoscimento. Il massacro di Sharon Tate e di altre quattro persone da parte di Charles Manson e della sua setta sanguinaria fungerà da sfondo alla storia principale.